در واقع یک افزایش دوز فیبوناچی اصلاح شده با چه مطابقت دارد؟

در بیشتر آزمایشات انکولوژی فاز اول ، اغلب بیان می شود که افزایش دوز از "دنباله اصلاح شده فیبوناچی" پیروی می کند. این اصطلاح مبهم است.

مواد و روش ها

برای توصیف بهتر این دنباله ، ما 81 آزمایش فاز I را بر اساس این مفهوم بررسی کردیم.

نتایج

از سال 198 آزمایشات آنکولوژی فاز اول ، 81 (41 ٪) بر اساس سری اصلاح شده-فیبوناچی است. نسبت های افزایشی واقعی در محدوده بزرگی از 0. 80 تا 2. 08 متغیر است. میانگین افزایش واقعی در حدود 2. 00 ، 1. 50 ، 1. 33 ، 1. 33 ، 1. 33 ، 1. 33 ، 1. 30 ، 1. 35… بود."توالی فیبوناچی اصلاح شده" تنوع ناهمگن توالی واقعی را جمع می کند ، که در سطح دوز بالاتر به تعداد ثابت تمایل ندارد.

نتیجه

از این اصطلاح گیج کننده باید جلوگیری شود.

زمینه

آزمایشات فاز I دوز به دنبال تعیین دوز بهینه توصیه شده برای یک ترکیب جدید برای آزمایش بیشتر در آزمایشات فاز II است [1 ، 2]. برای داروهای سیتوتوکسیک ، این دوز با بالاترین دوز مرتبط با سطح قابل قبول سمیت ، که به عنوان دوز تحمل حداکثر (MTD) گفته می شود ، مطابقت دارد. چنین آزمایشاتی شامل طرحی است که گروههای پی در پی بیماران با افزایش دوزهای دارو درمان می شوند. دوز توصیه شده فاز II معمولاً به عنوان سطح دوز درست زیر MTD [1 ، 2] گرفته می شود. نقاط پایانی غیر از MTD برای روشهای درمانی هدفمند مولکولی مانند دوز بیولوژیکی بهینه (OBD) در نظر گرفته شده است. با این وجود ، دو مفهوم مختلف تا حد زیادی اشتباه گرفته شده است: راهنمایی برای تعیین سطح دوز واقعی که باید در آزمایش و راهنمایی برای استراتژی دوز بین سطح دوز مورد بررسی قرار گیرد ، یعنی تعیین تعداد بیمارانی که در هر سطح دوز ثبت نام می کنند. در اصل دو روش برای هدایت تعداد بیمارانی که در هر سطح دوز ثبت نام کرده اند وجود دارد: روش های مبتنی بر الگوریتم مانند کلاسیک 3 + 3 و روشهای مبتنی بر مدل جدید مانند نسخه های مختلف روش ارزیابی مجدد مداوم [1-3]بشرراهنمایی برای تعیین اینکه سطح دوز مورد بررسی قرار می گیرد ، معمولاً بر اساس داده های پیش بالینی و فارماکوکینتیک است. پس از تعیین سطح دوز ، یک توالی فیبوناچی یا نسخه اصلاح شده آن ، یکی از روشهای متداول برای تعیین افزایش دوز است.

توالی فیبوناچی اصلاح شده و اصلاح شده مراحل دوز (افزایش) را تعیین می کند. توالی فیبوناچی واقعی توسط معادله عود خطی f n = f n - 1 + f n - 2 تعریف شده است ، که اینگونه پیش می رود: 1 ، 2 ، 3 ، 5 ، 8 ، 13 ، 21 ، 34 ، 55 ، 89… درکلمات دیگر ، عدد بعدی در دنباله برابر با مجموع دو سلف آن است. نسبت اعداد فیبوناچی پی در پی f_n/f_N-1(نسبت افزایشی) به سرعت به یک ثابت ((1 + √5)/2) ≈ 1. 61) با نزدیک شدن N نزدیک می شود. به منظور آزمایش مرحله I به دنبال دوز ، این سکانس راهنمایی بسیار جذاب برای افزایش تنظیم شده ارائه می دهد. از آنجا که دوزهای مطلق و تغییر دوز مطلق با نسبت های افزایشی ثابت (61/1 ≈+61 ٪) بزرگتر و بزرگتر می شوند [1 ، 4 ، 5]. توالی فیبوناچی واقعی به خودی خود معمولاً به عنوان راهنمایی برای ایجاد افزایش دوز در آزمایش استفاده نمی شود. روش شناسان فاز اول معمولاً به "به اصطلاح توالی فیبوناچی اصلاح شده" اشاره می کنند [5] ، که دارای نسبت های افزایشی Followng: 2. 00 ، 1. 67 ، 1. 50 و سپس 1. 33 برای همه سطح دوز بعدی است. در این شکل ، نسبت افزایشی به تعداد ثابت کوچکتر تمایل دارد: 1. 33.

با توجه به اینکه توالی به اصطلاح اصلاح شده فیبوناچی همچنان محبوب ترین طرح تعیین افزایش دوز است ، اما همچنین یک روش غیر استاندارد است ، ما یک بررسی ادبیات را در طی یک دوره ده ساله از آزمایشات فاز دوز منتشر شده با بررسی یک دارو انجام دادیمبرای توصیف بهتر این سریال.

مواد و روش ها

The reports, considered for the present study, were extracted from a large database of 327 phase I trials (311 manuscripts) published between January 1997 and December 2008 in five major jouals in the field of oncology( Annals of Oncology Clinical Cancer Research European Joual of Cancer Investigational New Drugs and Joual of Clinical Oncology; see Additional file 1). We have used Pubmed-Medline and the following keywords: “dose-seeking”, “phase 1 trial” and “cancer”. From these 327 trials, 197 were single-agent dose-seeking trials. From each report, we extracted the method used for guiding the dose-escalation and the result of the trial. “Failure of the trial” described a study failing to determine a phase-II-recommended-dose. The dose-increment guidance was classified into five categories: modified Fibonacci sequence, pharmacologically guided method [6], constant ratio incremental >+2. 0 (افزایش تهاجمی ، از جمله بیشتر طرح های تیتراسیون شتاب [7]) ، نسبت ثابت افزایشی

سرانجام ما میانگین نسبت افزایشی (فاصله اطمینان 95 ±) در مقیاس ورود به سیستم برای داده های آزمایشی در مقایسه با نسبت های افزایشی سری فیبوناچی اصیل و اصلاح شده ترسیم کردیم.

نتایج

شکل 1 الگوی مطالعات را توصیف می کند. توالی اصلاح شده-فیبوناسی متداول ترین روش افزایش دوز (192/197 ، 46 ٪) بود. مطالعات معاصر هنوز به ندرت از طرح های پیشرفته مانند تشدید دوز با هدایت دارویی و دارویی استفاده می شود (جدول 1). تعداد متوسط سطح دوز مورد بررسی 5 (دامنه ، 2-12) بود. چهار مطالعه در واقع فقط 2 سطح دوز را بررسی کردند (جدول 2).

الگوی آزمایشات فاز I 327 دوز.

اصطلاح تغییر یافته-فیبوناسی ، دامنه وسیعی از دوزهای واقعی را در بر می گیرد (جدول 2). به عنوان مثال ، افزایش واقعی در سطح دوز پنجم از 1. 20 تا 6. 00 متغیر است. برای هر سطح دوز ، پراکندگی مشاهده شده از افزایش واقعی بزرگ بود (جدول 2).

توالی های واقعی مورد استفاده در آزمایش ها با توالی فیبوناچی واقعی و توالی های اصلاح شده یک تا چند نقطه متفاوت بودند. میانگین دوز واقعی از دنباله فیبوناچی واقعی فاصله زیادی داشت، با مقادیر پایین تر از حد انتظار از سطح دوز پنجم (5. 32 به جای 8) و سپس تفاوت های بزرگ در سطوح دوز بعدی (38. 44 به جای 233 در سطح دوز دوازدهم). شکل 2 و جدول 2 را ببینید). میانه افزایش واقعی حدود 2. 00، 1. 50، 1. 33، 1. 33، 1. 33، 1. 33، 1. 30، 1. 35، 1. 32، 1. 24 و 1. 25 بود (جدول 3). این دنباله به یک عدد ثابت تمایل نداشت (به ستون 4 جدول 3 مراجعه کنید).

مقایسه بین دنباله واقعی، دنباله فیبوناچی واقعی و دنباله فیبوناچی اصلاح شده.

نسبت های افزایشی میانگین از سری فیبوناچی اصلاح شده بیشتر از سری واقعی پیروی می کردند و از نظر آماری کمتر از سری واقعی برای سطوح دوز 2 تا 7 و به طور قابل توجهی کمتر از سری اصلاح شده برای سطوح دوز 2 تا 5 بودند (شکل 2). از سطوح دوز 8 به بعد، میانگین نسبت های افزایشی در دو سری وجود داشت.

Moreover, in 13 studies (16%), at least one increment was significantly higher (e.g. >50٪ از افزایش برنامه ریزی شده با سری اصلاح شده فیبوناچی.

بحث

تحلیل ما حقایق زیر را برجسته می کند. بسیاری از آزمایش های فاز اول جستجوی دوز معاصر با «توالی فیبوناچی اصلاح شده» هدایت می شوند (حدود 50 درصد، جدول 1). این اصطلاح شامل تنوع زیادی در دوزها می شود (ا ز-20٪ تا +208. 3٪، جدول 2). علاوه بر این، سری واقعی همانطور که از دنباله فیبوناچی اصلاح شده انتظار می رود، به یک نسبت افزایشی ثابت تمایل ندارد (جدول 2). افزایش دوز کندتر از برنامه ریزی شده توسط دنباله فیبوناچی واقعی و اصلاح شده است (شکل 2).

طرح های مبتنی بر الگوریتم نسبت به طراحی های مبتنی بر مدل پیچیده تر هستند. بیشتر این طرح های جدید از سری Fibonacci استفاده نمی کنند. به عنوان مثال ، سیمون و همكاران طرح های مختلفی را به نام طراحی تیتراسیون شتاب ارائه داده اند ، كه در آن دوز دوز استفاده می شود تا زمانی كه یك سمیت محدود كننده دوز یا دو بیمار با حداقل دو سمیت درجه دوم حداقل احتمالاً مربوط به دارو باشد. از افزایش استفاده می شود [7]. طرح های بیزی از سری Fibonacci استفاده نمی کنند [8 ، 9]. به عنوان مثال ، مدل رگرسیون لجستیک بیزی با تشدید با کنترل مصرف بیش از حد (EWOC) از یک رویکرد مبتنی بر مدل برای تعیین دوزهای ناامن بالقوه استفاده می کند. حداکثر افزایش دوز ممکن است در یک دو برابر قرار گیرد اما می توان با توجه به کنترل مصرف بیش از حد مشخص شده یا در صورت نگرانی های ایمنی دیگر ، از افزایش دوز کوچکتر استفاده کرد. این رویکردها به داده های نوظهور اجازه می دهد تا به جای یک الگوریتم ثابت ، افزایش دوز آینده را در معرض کلاه قرار دهند [9]. بر اساس پروفایل های سمیت مشاهده شده که در آزمایش تجربه شده است ، روش ارزیابی مجدد مداوم سطح دوز نزدیک به هدف را تخمین می زند (به عنوان مثال 33 ٪ از بیماران مبتلا به سمیت های محدود کننده دوز) و توصیه می کنند که بیمار بعدی را در آن سطح دوز معالجه کنید (بدون پرشسطح دوز). این به معنای پیشینی مشخصات مشخصات سمیت دارویی است که با یک رابطه دوز-پاسخ برای دارو مشخص می شود و نیاز به جمع آوری داده های در زمان واقعی ، مدیریت داده و تجزیه و تحلیل داده های سمیت های مورد استفاده برای تعاریف DLT دارد [8]. این روند ممکن است اتمام محاکمه را کند کند. طرح های هدایت شده با PK به یک روش دارویی معتبر ، حساس و خاص نیاز دارند. افزایش دوز با هدایت PK همچنین حاکی از رابطه بین غلظت داروی پلاسما و مشخصات سمیت است. این فرایند همچنین به معنای جمع آوری نمونه دائمی ، حمل و نقل ، تجزیه و تحلیل بیولوژیکی و تجزیه و تحلیل داده ها است. این همچنین ممکن است آزمایش را کند کند [6]. همانطور که قبلاً گزارش شده بود [1 ، 2 ، 10] ، حدود 50 ٪ از آزمایشات فاز اول معاصر هنوز از "سری فیبوناچی" استفاده می کند. در مطالعه ما ، افزایش دوز با هدایت PK یا روش ارزیابی مجدد مداوم در 3 و 2 ٪ از آزمایشات استفاده می شود. دلایل زیادی توضیح داده شده است که سری فیبوناچی تا حد زیادی مورد استفاده قرار می گیرد. اول ، این یکی از اولین روشهای توصیف شده است. درک این مسئله برای بیمار ، بازپرس و نهادهای نظارتی (مانند کمیته اخلاق) آسان است. سری Fibonacci ظاهراً با یک افزایش دوز بسیار مترقی محتاط است. در آخر،

اجرای این روش در مقایسه با رویکردهای بیزی یا افزایش دوز با هدایت PK ، نیازی به کار آماری یا بیولوژیکی گسترده ای ندارد. با این حال ، این روش بسیار احتیاط آمیز است. چندین تجزیه و تحلیل نشان داده اند که رویکردهای بیزی ، مانند روش ارزیابی مجدد مداوم یا EWOC باعث کاهش تعداد بیماران تحت درمان با دوزهای بسیار کم به دور از دوزها با اثر درمانی بالقوه می شود [2 ، 9 ، 10]. برخی از نویسندگان پیشنهاد می کنند که سری فیبوناچی زمانی ترجیح داده می شود که منحنی سمیت دوز در سم شناسی حیوانات شیب دار باشد [10].

نتیجه

نتیجه

سری فیبوناچی اصلاح شده تا حد زیادی مورد استفاده قرار می گیرد [1 ، 11]. تشدید دوز واقعی با اشاره به "طرح اصلاح شده فیبوناچی" یک اصطلاح افزایش دوز نزدیک و واسطه بین طرح های اصلی و "اصلاح شده فیبوناچی" است (شکل 2). در عمل ، با این حال ، توالی فیبوناچی اصلاح شده ، محبوب ترین طرح راهنمایی دوز در آزمایشات مرحله I به دنبال دوز ، اصطلاحی است که بسیار مبهم است و باید از آن اجتناب کرد. توضیحات دقیق هر سطح دوز در گزارش مطالعه مطمئناً بهتر از استفاده از این اصطلاح مبهم است [5].

اطلاعات نویسندگان

NP انکولوژیست پزشکی و رئیس بخش آنکولوژی عمومی در مرکز سرطان اسکار لامبرت است. زمینه های اصلی تخصص وی درمان تومورهای نادر (از جمله ، سارکوم بزرگسالان و سرطان سایت اولیه ناشناخته) و آزمایشات فاز اولیه است. AK متقاضی و زیست شناس است. زمینه های اصلی تخصص وی توسعه و اعتبار سنجی مدل پیش آگهی/پیش بینی کننده و روش آزمایشات فاز اولیه است.

منابع

Rogatko A ، Schoeneck D ، Jonas W ، Tighiouart M ، Khuri FR ، Porter A: ترجمه طرح های نوآورانه به آزمایشات فاز اول. J Clin Oncol. 2005 ، 25: 4982-6.

Ratain MJ ، Mick R ، Schilsky RL ، Siegler M: مسائل آماری و اخلاقی در طراحی و انجام آزمایشات بالینی فاز I و II از عوامل ضد سرطان جدید. J Natl Cancer Inst. 1993 ، 85: 1637-43. 10. 1093/JNCI/85. 20. 1637.

ذخیره کننده BE: انتخاب یک فاز I طراحی. کتابچه راهنمای آمار در آنکولوژی بالینی. ویرایش شده توسط: Crowley J ، Hoering A ، Ankerst D. 2005 ، Chapman & Hall/CRC Press ، Taylor and Francis Group LLC ، 600 Broken Parkway ، NW ، Suie 300 ، Boca Raton ، FL ، نسخه 59-third آوریل 2012 ، چاپ دوم چاپ دوم

Omura GA: جستجوی اصلاح شده فیبوناچی. J Clin Oncol. 2003 ، 21: 3177-79. 10. 1200/jco. 2003. 99. 058.

Omura GA: آزمایشات دوز فاز 1 و فیبوناچی. تحقیقات کلینیکی سرطان. 2006 ، 12: 321-10. 1158/1078-0432. ccr-05-1762.

Collins JM ، Grieshaber CK ، Chabner BA: آزمایشات بالینی با هدایت دارویی فاز اول مبتنی بر توسعه داروهای بالینی. J Natl Cancer Inst. 1990 ، 82: 1321-26. 10. 1093/jnci/82. 16. 1321.

Simon R ، Freidlin B ، Rubinstein L ، Arbuck SG ، Collins J ، Christian MC: طرح های تیتراسیون شتاب برای آزمایشات بالینی فاز I در انکولوژی. J Natl Cancer Inst. 1997 ، 89: 1138-47. 10. 1093/jnci/89. 15. 1138.

O’quigley J ، Sloan LR: روش ارزیابی مجدد مداوم: یک رویکرد احتمال. بیومتریک1996 ، 52: 673-84. 10. 2307/2532905.

Babb J ، Rogatko A ، Zacks S: آزمایشات بالینی فاز سرطان: تشدید دوز کارآمد با کنترل بیش از حد. Stat Med. 1998 ، 17: 1103-20. 10. 1002/(SICI) 1097-0258 (19980530) 17: 103. 0. co ؛ 2-9.

Zelen M ، et al: تئوری و تمرین آزمایشات بالینی. داروی سرطان هلند-فریا. ویرایش شده توسط: Kufe DW ، Pollock RE ، Weischselbaum RR. 2003 ، دکر ، همیلتون ، انتاریو قبل از میلاد

Dent SF ، Eisenhauer EA: فاز اول طراحی آزمایش: آیا روش های جدید عملی می شوند؟آن اونکل1996 ، 7: 561-66. 10. 1093/OxfordJouals. annonc. A010671.

تاریخ قبل از انتشار

به تاریخچه قبل از انتشار این مقاله می توانید در اینجا دسترسی پیدا کنید: http: //www. biomedcentral. com/1471-2288/12/103/prepub

سپاسگزاریها

به Séverine Marchant برای ویرایش نسخه خطی.

به همه نویسندگان آزمایشات مرحله اول که در مطالعه حاضر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است (به پرونده اضافی 1 مراجعه کنید).

اطلاعات نویسنده

نویسندگان و وابستگی ها

روش شناسی و واحد زیست شناسی ، مرکز اسکار لامبرت ، 3 Rue Frederic Combemale ، 59020 ، لیل ، Cedex ، فرانسه

نیکلاس پنل و اندرو کرامار