استفاده از درصد تغییر از ابتدا به عنوان نتیجه در یک کارآزمایی کنترل شده از نظر آماری ناکارآمد است: یک مطالعه شبیه سازی

بسیاری از کارآزمایی های تصادفی شامل اندازه گیری نتیجه مداوم - مانند درد ، وزن بدن یا فشار خون - در ابتدا و بعد از درمان است. در این مقاله ، من چهار فرصت را برای چگونگی تجزیه و تحلیل چنین آزمایشاتی مقایسه می کنم: پس از درمان ؛تغییر بین پایه و پس از درمان ؛تغییر درصد بین پایه و پس از درمان و تجزیه و تحلیل کواریانس (ANCOVA) با نمره پایه به عنوان یک همبستگی. قدرت آماری هر روش برای یک کارآزمایی تصادفی فرضی تحت طیف وسیعی از همبستگی بین نمرات پایه و پس از درمان تعیین شد.

نتایج

ANCOVA بالاترین قدرت آماری را دارد. تغییر از پایه قدرت قابل قبولی دارد که همبستگی بین نمرات پایه و پس از درمان زیاد باشد ؛ وقتی همبستگی کم است ، تجزیه و تحلیل فقط نمرات پس از درمان دارای قدرت معقول است. تغییر درصد از پایه کمترین قدرت آماری را دارد و نسبت به تغییرات واریانس بسیار حساس بود. ملاحظات نظری حاکی از آن است که در صورت عدم تعادل پایه ، تغییر درصد از پایه نیز از تعصب محافظت نمی کند و منجر به آزمایش های اضافی با داده های نتیجه غیر عادی توزیع می شود.

نتیجه گیری

تغییر درصد از پایه نباید در تجزیه و تحلیل آماری استفاده شود. محققان که مایل به گزارش این آمار هستند باید از روش دیگری مانند ANCOVA استفاده کنند و با استفاده از میانگین نمرات پایه ، نتایج را به درصد تغییر تبدیل کنند.

زمینه

بسیاری از کارآزمایی های تصادفی شامل اندازه گیری نتیجه مداوم در ابتدا و بعد از درمان است. مثالهای معمولی شامل آزمایشات پراستاتین برای هایپرکلسترولمی [1] ، ورزش و رژیم غذایی برای چاقی در بیماران استئوآرتریت [2] و طب سوزنی برای درد در ورزشکاران مبتلا به صدمات شانه است [3]. در هر آزمایش ، اندازه گیری نتیجه مورد استفاده برای تعیین اثربخشی درمان - کلسترول ، وزن بدن یا درد شانه - قبل از شروع درمان و بعد از اتمام آن اندازه گیری شد.

در مورد یک ارزیابی نتیجه پس از درمان ، چهار امکان وجود دارد که چگونه می توان چنین داده هایی را به تجزیه و تحلیل آماری چنین آزمایشاتی وارد کرد. می توان از نمره پایه صرفاً برای اطمینان از مقایسه پایه استفاده کرد و فقط نمره پس از درمان را به تجزیه و تحلیل وارد کرد (من این روش را "پست" توصیف می کنم). از طرف دیگر ، می توان تغییر را از پایه ، یا با نگاهی به تفاوت های مطلق ("تغییر") یا تغییر درصد از پایه ("کسری") تجزیه و تحلیل کرد. پیشرفته ترین روش ساخت یک مدل رگرسیون است که نمره پس از درمان را با نمره پایه ("ANCOVA") تنظیم می کند. شکل 1 هر یک از این روش ها را از نظر ریاضی توصیف می کند. شکل 2 نمونه هایی از نتایج هر روش شرح داده شده در زبان معمولی را نشان می دهد.

توصیف ریاضی از چهار روش

نمونه هایی از نتایج آزمایشی که توسط هر روش به صورت زبان عادی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است

برخی از کارآزمایی ها پس از درمان چندین بار نتیجه را ارزیابی می کنند ، طرحی که به عنوان "اقدامات مکرر" شناخته می شود. هر یک از چهار روش توضیح داده شده در بالا می تواند برای تجزیه و تحلیل چنین آزمایشاتی با استفاده از یک آمار خلاصه مانند میانگین یا "منطقه زیر منحنی" استفاده شود [4]. چندین روش پیچیده دیگر برای تجزیه و تحلیل چنین داده هایی از جمله تجزیه و تحلیل اقدامات مکرر واریانس و برآورد خطی تعمیم یافته وجود دارد [5]. این روشها از اهمیت ویژه ای برخوردار هستند که نمرات پس از درمان با گذشت زمان یک دوره قابل پیش بینی (به عنوان مثال کیفیت زندگی در بیماران مبتلا به سرطان در مرحله اواخر) یا هنگامی که ارزیابی تعامل بین درمان و زمان مهم است (به عنوان مثال داروهای علائم طولانی مدت) مهم است. این مقاله بر روی مورد ساده تر که زمان در یک متغیر مهم و مستقل مهم نیست ، متمرکز خواهد شد.

انتخاب کدام روش استفاده را می توان با تجزیه و تحلیل خصوصیات آماری هر یک تعیین کرد. معیارهای مهم برای یک روش آماری خوب این است که باید میزان منفی کاذب (β) را کاهش دهد. β از یک آزمون آماری معمولاً از نظر قدرت آماری (1-β) بیان می شود. قدرت به طور معمول ثابت است ، به طور معمول در 0. 8 یا 0. 9 ، و مقدار مورد نیاز داده (به عنوان مثال تعداد بیماران قابل ارزیابی) محاسبه می شود. روشی که برای تأمین سطح مشخصی از قدرت آماری به داده های نسبتاً کمتری نیاز دارد ، به عنوان کارآمد توصیف می شود.

ویژگی های چهار روش - POST، CHANGE، FRACTION و ANCOVA - برای مدتی توسط آماردانان مورد مطالعه قرار گرفته است [6، 7، 8]. در این مقاله، هدف من ارائه داده های آماری است که می تواند تحقیقات بالینی را هدایت کند و در عین حال برای افراد غیرآمار به آسانی قابل درک باشد. بر این اساس، روش ها را با استفاده از یک آزمایش فرضی مقایسه کرده و نتایج را از نظر قدرت آماری بیان می کنم.

مواد و روش ها

تمامی محاسبات و شبیه سازی ها با استفاده از نرم افزار آماری Stata 6. 0 (Stata Corp.، College Station، تگزاس) انجام شد. من یک آزمایش درد فرضی با بیمارانی که به طور مساوی بین یک گروه درمان و یک گروه کنترل تقسیم شده بودند ایجاد کردم. نمره درد برای هر بیمار جداگانه از توزیع نرمال نمونه برداری شد. میانگین نمره در ابتدا 50 میلی متر در مقیاس آنالوگ بصری درد (VAS) بود. پس از درمان، میانگین درد در گروه شاهد 50 میلی متر و در بیماران تحت درمان 45 میلی متر بود. انحراف معیار همه امتیازها 10 بود. متن شبیه سازی در پیوست (appendix. doc) آورده شده است.

من قدرت آماری روش های مختلف تجزیه و تحلیل را برای این کارآزمایی با توجه به حجم نمونه 100 بیمار محاسبه کردم. از آنجایی که توان با توجه به همبستگی بین نمرات پایه و پیگیری متفاوت است، طیفی از همبستگی های ممکن مختلف استفاده شد. توان برای POST، CHANGE و ANCOVA با استفاده از تابع "sampsi" Stata محاسبه شد. این قدرت را به صورت تحلیلی با استفاده از فرمول توسعه یافته توسط فریسون و پوکاک [6] بدست می آورد. توان FRACTION با شبیه سازی که در بالا توضیح داده شد محاسبه شد. این شبیه سازی ابتدا با نتایج Stata برای POST و CHANGE با همبستگی 0. 5 تأیید شد. سپس با استفاده از 1000 تکرار محاسبه ttest برای FRACTION در محدوده همبستگی بین 0. 2 و 0. 8 انجام شد. تعداد نتایجی که p کمتر از 5 درصد بود محاسبه شد.

نتایج و بحث

نرخ های مثبت واقعی چهار روش آماری با همبستگی های مختلف در جدول 1 آورده شده است. این داده ها معادل توان آماری یا 1-β هستند. همانطور که قبلاً گزارش شده است [6]، ANCOVA دارای بالاترین قدرت آماری است. هنگامی که همبستگی بین نمرات پایه و پس از درمان بالا باشد، CHANGE قدرت قابل قبولی دارد؛ زمانی که همبستگی ها کم است، POST قدرت معقولی دارد. FRACTION در همه همبستگی ها کارایی آماری ضعیفی دارد.

علاوه بر این ، قدرت کسری به تغییرات در خصوصیات توزیع پایه حساس است. اگر دامنه مقادیر پایه بزرگ باشد ، واریانس کسری به طور نامتناسب افزایش می یابد و قدرت کاهش می یابد. شبیه سازی ها با انحراف استاندارد تکرار شد و تفاوت بین گروه ها دو برابر شد. هیچ تفاوتی در قدرت پست ، تغییر یا ANCOVA وجود ندارد. قدرت کسری به طرز چشمگیری کاهش یافت: در همبستگی های 0. 2 ، 0. 35 ، 0. 5 ، 0. 65 و 0. 8 به ترتیب ، قدرت 18 ٪ ، 24 ٪ ، 33 ٪ ، 45 ٪ و 63 ٪ بود.

بحث برانگیز است که روش شبیه سازی در برابر کسری مغرضانه است زیرا اثر درمانی افزودنی است ، یعنی شبیه سازی یک تفاوت 5 میلی متر مطلق بین گروه ها را مدل می کند. در تئوری ، اگر اثر درمانی متناسب باشد ، تفاوت بین کسری و تغییر باید کاهش یابد. بنابراین شبیه سازی با گروه درمانی که به طور متوسط 10 ٪ کاهش از پایه را تجربه می کنند ، تکرار شد. همبستگی بین نمرات پایه و پیگیری به طور تصادفی بین 0. 2 و 0. 8 متغیر بود. مقادیر P از یک قطعه از کسری و تغییر به طور مستقیم بیش از 1000 شبیه سازی مقایسه شد: مقادیر P برای تغییر تقریباً 65 ٪ از زمان کمتر بود.

ملاحظات نظری پیشنهاد دو معایب بیشتر از کسری. اول ، از آنجا که هر دو نمرات پایه و پس از درمان را در خود جای می دهد ، به نظر می رسد که هرگونه عدم تعادل پایه در بین گروه ها را کنترل می کند. با این حال ، این به دلیل رگرسیون به میانگین این مورد نیست: کسری باعث ایجاد تعصب نسبت به گروه با نمرات پایه فقیرتر می شود (برای تغییر یکسان است ؛ پست باعث تعصب در جهت مخالف می شود). دوم ، از آنجا که با استفاده از یک نسبت محاسبه می شود ، ممکن است باعث شود که داده های نتیجه غیر عادی توزیع شوند. در یک توزیع عادی دو متغیره (مانند نمره پایه و بعد از درمان) هر آماری با استفاده از متغیر به تنهایی یا ترکیب هر دو با افزودن یا تفریق به طور معمول توزیع می شود. هیچ دلیل تحلیلی وجود ندارد که چرا یک آمار ایجاد شده با ضرب یا تقسیم یک متغیر توسط دیگری لزوماً توزیع عادی داشته باشد.

نتیجه

گزارش یک درصد تغییر از پایه ، نتایج یک کارآزمایی تصادفی را از نظر بالینی مرتبط می کند که بلافاصله برای بیماران و پزشکان به طور یکسان در دسترس است. این احتمالاً به همین دلیل محققان در مورد موضوعاتی از قبیل تأثیر دارو بر گرگرفتگی [9] یا رژیمهای مختلف شیمی درمانی بر کیفیت زندگی تحقیق می کنند [10] ، این آمار را گزارش می دهند.

با این حال ، تغییر درصد از پایه از نظر آماری ناکارآمد است. شاید به طور ضدیت ، عدم تعادل بین گروه ها در ابتدا درست نباشد. همچنین ممکن است یک آمار توزیع غیر عادی از داده های توزیع شده عادی ایجاد کند. بنابراین درصد تغییر از ابتدا نباید در تجزیه و تحلیل آماری استفاده شود. محققان که مایل به گزارش تغییر درصد هستند ، ابتدا باید از روش دیگری ، ترجیحاً ANCOVA ، برای آزمایش اهمیت و محاسبه فواصل اطمینان استفاده کنند. آنها سپس باید با استفاده از میانگین نمرات پایه و پس از درمان ، نتایج را به درصد تغییر دهند. برای نمونه ای از این رویکرد ، به Crouse و همکاران مراجعه کنید.[11]

یافته های ارائه شده در اینجا داده های قبلاً گزارش شده را تأیید می کند که نشان می دهد ANCOVA روش انتخاب برای تجزیه و تحلیل نتایج آزمایشات با پایه و اندازه گیری درمان است. در مواردی که ANCOVA نمی تواند مورد استفاده قرار گیرد ، مانند نمونه های کوچک یا در جایی که فرضیات اساسی مدل سازی ANCOVA در آن وجود ندارد ، تغییر یا ارسال گزینه های قابل قبول است ، به ویژه متغیرهای پایه قابل مقایسه بین گروه ها هستند (شاید با طبقه بندی تضمین شود) و در صورت همبستگی بین پایه و پایه ونمرات پس از درمان یا زیاد است (برای تغییر) یا کم (برای پست). از استفاده از کسری باید جلوگیری شود.

منابع

Glorioso N ، Troffa C ، Filigheddu F ، Dettori F ، Soro A ، Parpaglia PP ، Collatina S ، Pahor M: تأثیر مهار کننده های Reductase HMG-CoA بر فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون اساسی و فشار خون بالا. فشار خون. 1999 ، 34: 1281-1286.

Messier SP ، Loeser RF ، Mitchell MN ، Valle G ، Morgan TP ، Rejeski WJ ، Ettinger WH: ورزش و کاهش وزن در افراد مسن چاق با آرتروز زانو: یک مطالعه اولیه. J Am Geriatr Soc. 2000 ، 48: 1062-1072.

Kleinhenz J ، Streitberger K ، Windeler J ، Gussbacher A ، Mavridis G ، Martin E: کارآزمایی بالینی تصادفی با مقایسه اثرات طب سوزنی و یک سوزن پلاسبو تازه طراحی شده در تاندونیت کاف روتاتور. درد1999 ، 83: 235-241. 10. 1016/S0304-3959 (99) 00107-4.

Matthews JNS ، Altman D ، Campbell MJ ، Royston P: تجزیه و تحلیل اندازه گیری های سریال در تحقیقات پزشکی. BMJ1990 ، 300: 230-235.

Omar RZ ، Wright EM ، Tuer RM ، Thompson SG: تجزیه و تحلیل داده های اندازه گیری مکرر: مقایسه عملی روش ها. Stat Med. 1999 ، 18: 1587-1603. 10. 1002/(SICI) 1097-0258 (19990715) 18: 133. 0. co ؛ 2-Z.

هریس CW: مشکلات در اندازه گیری تغییر. مدیسون: دانشگاه ویسکانسین پرس. 1967

Frison L ، Pocock SJ: اقدامات مکرر در کارآزمایی های بالینی: تجزیه و تحلیل با استفاده از میانگین آمار خلاصه و پیامدهای آن برای طراحی. Stat Med. 1992 ، 11: 1685-1704.

S Senn: موضوعات آماری در توسعه دارو. شیچستر: جان ویلی. 1997

Loprinzi CL ، Michalak JC ، Quella SK ، O'Fallon JR ، Hatfield AK ، Nelimark RA ، Dose AM ، Fischer T ، Johnson C ، Klatt NE ، et al: Megestrol استات برای پیشگیری از فلاش های داغ. n engi j med. 1994 ، 331: 347-352. 10. 1056/NEJM199408113310602.

Anderson H ، Hopwood P ، Stephens RJ ، Thatcher N ، Cottier B ، Nicholson M ، Milroy R ، Maughan TS ، Falk SJ ، Bond MG ، Burt PA ، Connolly CK ، Mclllmurray MB ، Carmichael J: Gemcitabine Plus بهترین مراقبت های حمایتی (BSC)در مقابل BSC در سرطان ریه سلول غیر قابل استفاده - یک کارآزمایی تصادفی با کیفیت زندگی به عنوان نتیجه اصلی. گروه Gemcitabine UK NSCLC. سرطان ریه سلول غیر کوچک. سرطان Br J. 2000 ، 83: 447-453. 10. 1054/bjoc. 2000. 1307.

Crouse JR ، Morgan T ، Terry JG ، Ellis J ، Vitolins M ، Burke GL: یک کارآزمایی تصادفی با مقایسه اثر کازئین با پروتئین سویا حاوی مقادیر مختلف ایزوفلاونها بر غلظت پلاسما لیپیدها و لیپوپروتئین ها. Arch Inte Med. 1999 ، 159: A2070-2076. 10. 1001/Archinte. 159. 17. 2070.